VARSLER

Inkluderet som en del af afsnittet “Forholdsregler”

Forholdsregler

Suicidal Behavior And Ideation

Antiepileptika (AED’er): Anvendelse, dosering, bivirkninger, interaktioner, advarsel

Aptiom: Anvendelse, dosering, bivirkninger, interaktioner, advarsel

Aptiom: Anvendelse, dosering, interaktioner, advarsel

herunder APTIOM, øger risikoen for selvmordstanker eller selvmordsadfærd hos patienter, der tager disse lægemidler uanset indikation. Patienter, der behandles med AED uanset indikation, skal overvåges for fremkomst eller forværring af depression, selvmordstanker eller selvmordsadfærd og/eller usædvanlige ændringer i humør eller adfærd.

Poolede analyser af 199 placebokontrollerede kliniske forsøg (mono- og tillægsbehandling) med 11 forskellige AED’er viste, at patienter randomiseret til en af AED’erne havde ca. dobbelt så stor risiko (justeret relativ risiko 1,8, 95 % konfidensinterval : 1,2, 2,7) for selvmordstanker eller selvmordsadfærd sammenlignet med patienter randomiseret til placebo. I disse forsøg, som havde en medianbehandlingsvarighed på 12 uger, var den anslåede forekomst af selvmordsadfærd eller selvmordstanker blandt 27 863 AED-behandlede patienter 0,43 % sammenlignet med 0,24 % blandt 16 029 placebobehandlede patienter, hvilket svarer til en stigning på ca. ét tilfælde af selvmordstanker eller selvmordsadfærd for hver 530 behandlede patienter. Der var fire selvmord hos lægemiddelbehandlede patienter i forsøgene og ingen hos placebobehandlede patienter, men antallet af hændelser er for lille til at tillade nogen konklusion om lægemidlets virkning på selvmord.

Den øgede risiko for selvmordstanker eller -adfærd med AED’er blev observeret så tidligt som en uge efter påbegyndt behandling med AED’er og varede ved i hele den vurderede behandlingstid. Da de fleste forsøg, der indgik i analysen, ikke strakte sig længere end 24 uger, kunne risikoen for selvmordstanker eller selvmordsadfærd efter 24 uger ikke vurderes.

Risikoen for selvmordstanker eller selvmordsadfærd var generelt ensartet blandt lægemidlerne i de analyserede data. Konstateringen af en øget risiko med AED’er med varierende virkningsmekanismer og på tværs af en række indikationer tyder på, at risikoen gælder for alle AED’er, der anvendes til enhver indikation. Risikoen varierede ikke væsentligt efter alder (5-100 år) i de analyserede kliniske forsøg.

Tabel 3 viser den absolutte og relative risiko efter indikation for alle evaluerede AED’er.

Tabel 3: Risiko for selvmordstanker eller -adfærd efter indikation for antiepileptika i den sammenlagte analyse

Indikation	Placebo-patienter med hændelser pr. 1.000 patienter	Medicin-patienter med hændelser pr. 1.000 patienter	Relativ risiko: Forekomst af hændelser hos lægemiddelpatienter/forekomst hos placebo-patienter	Risikodifferencer: Forekomst af hændelser hos lægemiddelpatienter/forekomst hos placebo-patienter: Yderligere lægemiddelpatienter med hændelser pr. 1000 patienter
Epilepsi	1,0		3,4	3,5	2,4
Psykiatrisk	5,7	8.5	1.5	2.9
Andre	1.0	1.8	1.9	0.9
Total	2.4	4.3	1.8	1,9

Den relative risiko for selvmordstanker eller -adfærd var højere i kliniske forsøg hos patienter med epilepsi end i kliniske forsøg hos patienter med psykiatriske eller andre tilstande, men de absolutte risikoforskelle var ens for epilepsi- og psykiatriske indikationer.

Alle, der overvejer at ordinere APTIOM eller andre AED, skal afveje denne risiko mod risikoen for ubehandlet sygdom. Epilepsi og mange andre sygdomme, som AED’er ordineres for, er i sig selv forbundet med morbiditet og mortalitet og en øget risiko for selvmordstanker og selvmordsadfærd. Hvis der opstår selvmordstanker og selvmordsadfærd under behandlingen, skal ordineringsmanden overveje, om disse symptomer hos en given patient kan være relateret til den sygdom, der behandles.

Patienter, deres pårørende og familier skal informeres om, at AED øger risikoen for selvmordstanker og -adfærd, og de skal informeres om behovet for at være opmærksomme på fremkomsten eller forværring af tegn og symptomer på depression; usædvanlige ændringer i humør eller adfærd; eller fremkomsten af selvmordstanker, -adfærd eller tanker om selvskade. Adfærd, der giver anledning til bekymring, skal straks rapporteres til sundhedspersonalet.

Seriøse dermatologiske reaktioner

Seriøse dermatologiske reaktioner, herunder Stevens-Johnsons syndrom (SJS) og toksisk epidermal nekrolyse (TEN), er blevet rapporteret i forbindelse med brug af APTIOM. Alvorlige og undertiden dødelige dermatologiske reaktioner, herunder TEN og SJS, er også blevet rapporteret hos patienter, der bruger oxcarbazepin eller carbamazepin, som er kemisk beslægtet med APTIOM. Rapporteringsfrekvensen af disse reaktioner i forbindelse med oxcarbazepin-anvendelse overstiger de skønnede baggrundsincidenser med en faktor på 3 til 10 gange. Rapporteringsfrekvenserne for Aptiom er ikke blevet bestemt.

Risikofaktorer for udvikling af alvorlige og potentielt dødelige dermatologiske reaktioner ved brug af APTIOM er ikke blevet identificeret.

Hvis en patient udvikler en dermatologisk reaktion, mens han tager APTIOM, skal brugen af APTIOM afbrydes, medmindre reaktionen tydeligvis ikke er lægemiddelrelateret. Patienter med en tidligere dermatologisk reaktion med oxcarbazepin, carbamazepin eller APTIOM bør normalt ikke behandles med APTIOM.

Drug Reaction With Eosinophilia And Systemic Symptoms (Dress)/Multiorgan Hypersensitivity

Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS), også kendt som Multiorgan Hypersensitivity, er blevet rapporteret hos patienter, der tager APTIOM. DRESS kan være fatal eller livstruende. DRESS viser sig typisk, men ikke udelukkende, med feber, udslæt og/eller lymfadenopati i forbindelse med involvering af andre organsystemer, såsom hepatitis, nefritis, hæmatologiske abnormiteter, myokarditis eller myositis, der undertiden ligner en akut viral infektion. Der er ofte tale om eosinofili. Da denne lidelse er variabel i sit udtryk, kan andre organsystemer, som ikke er nævnt her, være involveret. Det er vigtigt at bemærke, at tidlige manifestationer af overfølsomhed, som f.eks. feber eller lymfadenopati, kan være til stede, selv om der ikke er udslæt. Hvis sådanne tegn eller symptomer er til stede, bør patienten straks evalueres. APTIOM skal afbrydes og må ikke genoptages, hvis der ikke kan fastslås en alternativ ætiologi for tegnene eller symptomerne. Patienter med en tidligere DRESS-reaktion med enten oxcarbazepin eller APTIOM bør ikke behandles med APTIOM .

Anafylaktiske reaktioner og angioødem

Sjældne tilfælde af anafylaksi og angioødem er blevet rapporteret hos patienter, der tager APTIOM. Anafylaksi og angioødem i forbindelse med larynxødem kan være dødelige. Hvis en patient udvikler en af disse reaktioner efter behandling med APTIOM, skal lægemidlet seponeres. Patienter med en tidligere reaktion af anafylaktisk type med enten oxcarbazepin eller APTIOM bør ikke behandles med APTIOM .

Hyponatriæmi

Klinisk signifikant hyponatriæmi (natrium <125 mEq/L) kan udvikles hos patienter, der tager APTIOM. Måling af serumnatrium- og kloridniveauet bør overvejes under vedligeholdelsesbehandling med APTIOM, især hvis patienten modtager anden medicin, der er kendt for at nedsætte serumnatriumniveauet, og bør udføres, hvis der opstår symptomer på hyponatriæmi (f.eks. kvalme/opkastning, utilpashed, hovedpine, sløvhed, forvirring, irritabilitet, muskelsvaghed/spasmer, obtundation eller stigning i anfaldsfrekvens eller -sværhedsgrad). Tilfælde af symptomatisk hyponatriæmi og syndrom med uhensigtsmæssig sekretion af antidiuretisk hormon (SIADH) er blevet rapporteret under anvendelse efter markedsføring. I kliniske forsøg oplevede patienter, hvis behandling med APTIOM blev afbrudt på grund af hyponatriæmi, generelt en normalisering af serumnatrium inden for få dage uden yderligere behandling.

I de kontrollerede voksne supplerende epilepsiforsøg havde 4/415 patienter (1,0 %) behandlet med 800 mg og 6/410 (1,5 %) patienter behandlet med 1200 mg APTIOM mindst én serumnatriumværdi under 125 mEq/L, sammenlignet med ingen af de patienter, der fik placebo. En højere procentdel af APTIOM-behandlede patienter (5,1 %) end placebo-behandlede patienter (0,7 %) oplevede fald i natriumværdierne på mere end 10 mEq/L. Disse virkninger var dosisrelaterede og optrådte generelt inden for de første 8 ugers behandling (så tidligt som efter 3 dage). Der blev rapporteret alvorlige, livstruende komplikationer med APTIOM-associeret hyponatriæmi (så lavt som 112 mEq/L), herunder krampeanfald, alvorlig kvalme/opkastning, der førte til dehydrering, alvorlig ganginstabilitet og kvæstelser. Nogle patienter krævede hospitalsindlæggelse og ophør af APTIOM. Samtidig hypokloræmi var også til stede hos patienter med hyponatriæmi. Hyponatriæmi blev også observeret i forsøg med monoterapi hos voksne og i pædiatriske forsøg. Afhængigt af hyponatriæmiens sværhedsgrad kan det være nødvendigt at reducere eller afbryde dosis af APTIOM.

Neurologiske bivirkninger

Svimmelhed og forstyrrelser i gang og koordination

APTIOM forårsager dosisrelaterede stigninger i bivirkninger relateret til svimmelhed og forstyrrelser i gang og koordination (svimmelhed, ataksi, svimmelhed, balanceforstyrrelser, gangforstyrrelser, nystagmus og unormal koordination) . I kontrollerede forsøg med supplerende epilepsibehandling af voksne blev disse hændelser rapporteret hos 26 % og 38 % af de patienter, der randomiseredes til at modtage APTIOM i doser på henholdsvis 800 mg og 1200 mg/dag, sammenlignet med 12 % af de placebobehandlede patienter. Hændelser relateret til svimmelhed og forstyrrelser i gang og koordination var oftere alvorlige hos APTIOM-behandlede patienter end hos placebo-behandlede patienter (2 % vs. 0 %), og førte oftere til tilbagetrækning af studiet hos APTIOM-behandlede patienter end hos placebo-behandlede patienter (9 % vs. 0,7 %). Der var en øget risiko for disse bivirkninger i titreringsperioden (sammenlignet med vedligeholdelsesperioden), og der kan også være en øget risiko for disse bivirkninger hos patienter på 60 år og derover sammenlignet med yngre voksne. Kvalme og opkastninger optrådte også i forbindelse med disse hændelser. Bivirkninger relateret til svimmelhed og forstyrrelser i gang og koordination blev også observeret i forsøg med monoterapi hos voksne og i pædiatriske forsøg.

Incidensen af svimmelhed var større ved samtidig brug af APTIOM og carbamazepin sammenlignet med brug af APTIOM uden carbamazepin i forsøg hos voksne og pædiatriske forsøg. Overvej derfor doseringsændringer af både APTIOM og carbamazepin, hvis disse lægemidler anvendes samtidig.

Somnolens og træthed

APTIOM forårsager dosisafhængige stigninger i somnolens og træthedsrelaterede bivirkninger (træthed, asteni, utilpashed, hypersomni, sedation og lethargi). I de kontrollerede voksne supplerende epilepsiforsøg med voksne blev disse hændelser rapporteret hos 13 % af placebo-patienterne, 16 % af de patienter, der var randomiseret til at modtage 800 mg/dag APTIOM, og 28 % af de patienter, der var randomiseret til at modtage 1200 mg/dag APTIOM. Somnolens- og træthedsrelaterede hændelser var alvorlige hos 0,3 % af de APTIOM-behandlede patienter (og 0 placebo-patienter) og førte til afbrydelse hos 3 % af de APTIOM-behandlede patienter (og 0,7 % af de placebo-behandlede patienter). Somnolens og træthedsrelaterede reaktioner blev også observeret i forsøg med monoterapi hos voksne og i pædiatriske forsøg.

Kognitiv dysfunktion

APTIOM forårsager dosisafhængige stigninger i kognitive dysfunktionsrelaterede hændelser hos voksne (hukommelsesforringelse, opmærksomhedsforstyrrelser, amnesi, forvirret tilstand, afasi, taleforstyrrelser, langsommelighed i tankegang, desorientering og psykomotorisk retardation). I de kontrollerede forsøg med supplerende epilepsibehandling af voksne blev disse hændelser rapporteret hos 1 % af placebo-patienterne, 4 % af patienterne randomiseret til at modtage 800 mg/dag APTIOM og 7 % af patienterne randomiseret til at modtage 1200 mg/dag APTIOM. Kognitive dysfunktionsrelaterede hændelser var alvorlige hos 0,2 % af de APTIOM-behandlede patienter (og 0,2 % af placebo-patienterne) og førte til afbrydelse hos 1 % af de APTIOM-behandlede patienter (og 0,5 % af de placebo-behandlede patienter). Der blev også observeret hændelser med kognitiv dysfunktion i forsøg med voksenmonoterapi.

Synsændringer

APTIOM forårsager dosisafhængige stigninger i hændelser relateret til synsændringer, herunder diplopi, sløret syn og nedsat syn. I de kontrollerede voksne supplerende epilepsiforsøg med voksne blev disse hændelser rapporteret hos 16 % af de patienter, der var randomiseret til at modtage APTIOM, sammenlignet med 6 % af placebo-patienterne. Øjenhændelser var alvorlige hos 0,7 % af de APTIOM-behandlede patienter (og 0 placebo-patienter) og førte til afbrydelse hos 4 % af de APTIOM-behandlede patienter (og 0,2 % af de placebo-behandlede patienter). Der var en øget risiko for disse bivirkninger i titreringsperioden (sammenlignet med vedligeholdelsesperioden) og også hos patienter på 60 år og derover (sammenlignet med yngre voksne). Forekomsten af diplopi var større ved samtidig brug af APTIOM og carbamazepin sammenlignet med brug af APTIOM uden carbamazepin (op til 16 % vs. 6 %, henholdsvis) . Lignende bivirkninger relateret til synsforandringer blev også observeret i forsøg med monoterapi hos voksne og i pædiatriske forsøg.

Farlige aktiviteter

Foreskrivere bør fraråde patienterne at deltage i farlige aktiviteter, der kræver mental årvågenhed, såsom betjening af motorkøretøjer eller farlige maskiner, indtil virkningen af APTIOM er kendt.

Udtrapning af Aeds

Som med alle antiepileptika bør APTIOM trækkes gradvist tilbage på grund af risikoen for øget anfaldsfrekvens og status epilepticus, men hvis det er nødvendigt at trække APTIOM tilbage på grund af en alvorlig bivirkning, kan hurtig seponering overvejes.

Medicininduceret leverskade

Hepatiske virkninger, der spænder fra lette til moderate forhøjelser af transaminaser (>3 gange den øvre grænse for normalværdi) til sjældne tilfælde med samtidige forhøjelser af totalbilirubin (>2 gange den øvre grænse for normalværdi) er blevet rapporteret ved brug af APTIOM. Baseline-evalueringer af leverlaboratorieprøver anbefales. Kombinationen af transaminaseforhøjelser og forhøjet bilirubin uden tegn på obstruktion er generelt anerkendt som en vigtig prædiktor for alvorlig leverskade. APTIOM bør seponeres hos patienter med gulsot eller andre tegn på betydelig leverskade (f.eks. laboratoriebeviser).

Abnormale skjoldbruskkirtelfunktionstest

Dosisafhængige fald i serum T3- og T4-værdier (frie og totale) er blevet observeret hos patienter, der tager APTIOM. Disse ændringer var ikke forbundet med andre unormale skjoldbruskkirtelfunktionstest, der tyder på hypothyroidisme. Abnormale skjoldbruskkirtelfunktionstest bør vurderes klinisk.

Hæmatologiske bivirkninger

Sjældne tilfælde af pancytopeni, agranulocytose og leukopeni er blevet rapporteret under anvendelse efter markedsføring hos patienter, der er behandlet med APTIOM. Afbrydelse af APTIOM bør overvejes hos patienter, der udvikler pancytopeni, agranulocytose eller leukopeni.

Patientrådgivning

Se FDA-godkendt patientmærkning (PATIENTINFORMATION).

Informér patienter og pårørende om, at der findes en medicinhåndbog, og instruer dem om at læse medicinhåndbogen, inden de tager APTIOM. Informer patienter og pårørende om, at APTIOM kun må tages som foreskrevet.

Selvmordstanker og -adfærd

Rådgiv patienter, deres pårørende og familie om, at AED’er, herunder APTIOM, kan øge risikoen for selvmordstanker og -adfærd, og rådgiv dem om behovet for at være opmærksomme på fremkomsten eller forværring af symptomer på depression, usædvanlige ændringer i humør eller adfærd eller fremkomsten af selvmordstanker, adfærd eller tanker om selvskade. Instruer patienter, pårørende og familier om straks at rapportere bekymrende adfærd til sundhedsvæsenet.

Seriøse dermatologiske reaktioner

Rådgiv patienter og pårørende om risikoen for potentielt fatale alvorlige hudreaktioner. Undervis patienter og pårørende om de tegn og symptomer, der kan være tegn på en alvorlig hudreaktion. Informer patienter og pårørende om, at de straks skal kontakte deres sundhedspersonale, hvis der opstår en hudreaktion under behandling med APTIOM .

Dress/overfølsomhed over for flere organer

Instruer patienter og pårørende om, at feber i forbindelse med tegn på involvering af andre organsystemer (f.eks, udslæt, lymfadenopati, hepatisk dysfunktion) kan være lægemiddelrelateret og bør straks rapporteres til deres sundhedspersonale .

Anafylaktiske reaktioner og angioødem

Indviér patienter og pårørende om livstruende symptomer, der tyder på anafylaksi eller angioødem (hævelse af ansigt, øjne, læber, tunge eller vanskeligheder med at synke eller trække vejret), der kan forekomme med APTIOM. Instruer dem om straks at rapportere disse symptomer til deres sundhedspersonale .

Hyponatriæmi

Rådgiv patienter og pårørende, at APTIOM kan reducere serumnatriumkoncentrationerne, især hvis de tager anden medicin, der kan sænke natrium. Rådgiv patienter og pårørende at rapportere symptomer på lavt natriumindhold såsom kvalme, træthed, manglende energi, irritabilitet, forvirring, muskelsvaghed/spasmer eller hyppigere eller mere alvorlige anfald .

Neurologiske bivirkninger

Rådgiv patienter og pårørende, at APTIOM kan forårsage svimmelhed, gangforstyrrelser, somnolens/træthed, kognitiv dysfunktion og synsforandringer. Disse bivirkninger, hvis de observeres, er mere sandsynlige for at forekomme i titreringsperioden sammenlignet med vedligeholdelsesperioden. Rådgiv patienterne, at de ikke må køre bil eller betjene maskiner, før de har fået tilstrækkelig erfaring med APTIOM til at vurdere, om det påvirker deres evne til at køre bil eller betjene maskiner negativt.

Afbrydelse af Aptiom

Rådgiv patienter og pårørende, at de ikke må afbryde brugen af APTIOM uden at rådføre sig med deres sundhedspersonale. APTIOM skal gradvist trækkes tilbage for at minimere risikoen for øget anfaldsfrekvens og status epilepticus .

Hæmatologiske bivirkninger

Rådgiv patienter og pårørende, at der er blevet rapporteret sjældne rapporter om blodforstyrrelser hos patienter behandlet med APTIOM. Anvis patienterne til straks at konsultere deres læge, hvis de oplever symptomer, der tyder på blodforstyrrelser .

Interaktion med orale præventionsmidler

Informér patienter og pårørende om, at APTIOM kan nedsætte effektiviteten af hormonelle præventionsmidler betydeligt. Anbefaler, at kvindelige patienter i fødedygtig alder anvender yderligere eller alternative ikke-hormonelle former for prævention under behandling med APTIOM og efter at behandlingen er blevet afbrudt i mindst én menstruationscyklus eller indtil andet er blevet instrueret af deres sundhedspersonale .

Graviditetsregister

Opfordre patienterne til at tilmelde sig det nordamerikanske antiepileptiske lægemiddelgraviditetsregister, hvis de bliver gravide. Dette register indsamler oplysninger om sikkerheden ved AED’er under graviditet. For at tilmelde sig kan patienterne ringe til 1-888-233-2334 (gratis).

Nonklinisk toksikologi

Carcinogenese, mutagenese, forringelse af fertiliteten

Carcinogenese

I en toårig carcinogenicitetsundersøgelse hos mus blev eslicarbazepinacetat administreret oralt i doser på 100, 250 og 600 mg/kg/dag. Der blev observeret en stigning i forekomsten af hepatocellulære adenomer og karcinomer ved 250 og 600 mg/kg/dag hos hanner og ved 600 mg/kg/dag hos hunner. Den dosis, der ikke er forbundet med en stigning i tumorer (100 mg/kg/dag), er mindre end MRHD (1600 mg/dag til monoterapi) på mg/m2-basis.

Mutagenese

Eslicarbazepinacetat og eslicarbazepin var ikke mutagene i in vitro Ames-assayet. I in vitro-assays i pattedyrceller var eslicarbazepinacetat og eslicarbazepin ikke klastogene i humane perifere blodlymfocytter; eslicarbazepinacetat var dog klastogen i kinesiske hamster ovarieceller (CHO), med og uden metabolisk aktivering. Eslicarbazepinacetat var positivt i in vitro muselymfom tk-assayet i fravær af metabolisk aktivering. Eslicarbazepinacetat var ikke klastogen i in vivo musemikronukleusassayet.

Forringelse af fertiliteten

Når eslicarbazepinacetat (150, 350 og 650 mg/kg/dag) blev administreret oralt til han- og hunmus før og i hele parringsperioden, og fortsat hos hunmusene til drægtighedsdag 6, var der en stigning i embryoletaliteten ved alle doser. Den laveste testede dosis er mindre end MRHD på mg/m2-basis.

Når eslicarbazepinacetat (65, 125, 250 mg/kg/dag) blev administreret oralt til han- og hunrotter før og i hele parringsperioden og fortsat hos hunnerne til implantation, blev der observeret en forlængelse af østruscyklussen ved den højeste dosis, der blev testet. Dataene hos rotter er af usikker relevans for mennesker på grund af forskelle i metabolisk profil mellem arter.

Anvendelse hos specifikke befolkningsgrupper

Graviditet

Register over eksponering under graviditet

Der findes et register over eksponering under graviditet, som overvåger graviditetsresultater hos kvinder, der er eksponeret for AED’er, såsom APTIOM, under graviditet. Opmuntre kvinder, der tager APTIOM under graviditet, til at tilmelde sig North American Antiepileptic Drug (NAAED) Pregnancy Registry ved at ringe på 1-888-233-2334 eller besøge http://www.aedpregnancyregistry.org.

Risikosummarum

De begrænsede tilgængelige data med APTIOM-brug hos gravide kvinder er utilstrækkelige til at informere om en lægemiddelassocieret risiko for negative udviklingsresultater. I orale undersøgelser udført på gravide mus, rotter og kaniner viste eslicarbazepinacetat udviklingstoksicitet, herunder øget forekomst af misdannelser (mus), embryoletalitet (rotter) og fostervæksthæmning (alle arter), ved klinisk relevante doser (se Data). Advisér en gravid kvinde om den potentielle risiko for et foster.

I den almindelige befolkning i USA er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og abort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2-4% og 15-20%. Baggrundsrisikoen for større fødselsdefekter og abort for den angivne befolkning er ukendt.

Data

Data for dyr

Når eslicarbazepinacetat blev administreret oralt (150, 350, 650 mg/kg/dag) til drægtige mus i hele organogenesen, blev der observeret øget forekomst af fostermisdannelser ved alle doser, og der blev observeret fostervæksthæmning ved de midterste og høje doser. Der blev ikke fundet en dosis uden effekt for skadelige udviklingsvirkninger. Ved den laveste testede dosis er eksponeringen for eslicarbazepin i plasma (Cmax, AUC) mindre end eksponeringen hos mennesker ved den maksimale anbefalede dosis til mennesker (MRHD, 1600 mg/dag).

Oral indgift af eslicarbazepinacetat (40, 160, 320 mg/kg/dag) til drægtige kaniner gennem hele organogenesen resulterede i føtal væksthæmning og øget forekomst af skeletforandringer ved de midterste og høje doser. Dosis uden effekt (40 mg/kg/dag) er mindre end MRHD på mg/m2-basis.

Oral indgift til drægtige rotter (65, 125, 250 mg/kg/dag) i hele organogenesen resulterede i embryoletalitet ved alle doser, øget forekomst af skeletvariationer ved de midterste og høje doser og fostervæksthæmning ved den høje dosis. Den laveste testede dosis (65 mg/kg/dag) er mindre end MRHD på mg/m2-basis.

Da eslicarbazepinacetat blev administreret oralt til hunmus under drægtighed og amning (150, 350, 650 mg/kg/dag), blev drægtighedsperioden forlænget ved den højeste testede dosis. Hos afkommet blev der observeret en vedvarende reduktion i afkommets kropsvægt og forsinket fysisk udvikling og seksuel modning ved de midterste og høje doser. Den laveste testede dosis (150 mg/kg/dag) er mindre end MRHD på mg/m2-basis.

Da eslicarbazepinacetat blev administreret oralt (65, 125, 250 mg/kg/dag) til rotter under drægtighed og amning, blev der set en reduceret kropsvægt hos afkommet ved de midterste og høje doser. Forsinket seksuel modning og et neurologisk underskud (nedsat motorisk koordination) blev observeret ved den højeste dosis, der blev testet. Dosis uden effekt for skadelige udviklingsvirkninger (65 mg/kg/dag) er mindre end MRHD på mg/m2-basis.

Dataene fra rotter er af usikker relevans for mennesker på grund af forskelle i den metaboliske profil mellem arter.

Laktation

Eslicarbazepin er til stede i humanmælk. Virkningerne af APTIOM på det ammede spædbarn eller på mælkeproduktionen er ukendte. De udviklingsmæssige og sundhedsmæssige fordele ved amning bør overvejes sammen med moderens kliniske behov for APTIOM og eventuelle potentielle negative virkninger på det ammede spædbarn fra APTIOM eller fra den underliggende moderlige tilstand.

Hunner og mænd med reproduktionspotentiale

Kontraception

Anvendelse af APTIOM sammen med hormonelle præventionsmidler indeholdende ethinylestradiol eller levonorgestrel er forbundet med lavere plasmaniveauer af disse hormoner. Rådgiv kvinder i reproduktivt potentiale, der tager APTIOM, og som bruger et præventionsmiddel, der indeholder ethinylestradiol eller levonorgestrel, at anvende yderligere eller alternativ ikke-hormonel prævention .

Fertilitet

Eslicarbazepinacetat blev evalueret hos rotter og mus for potentiel skadelig indvirkning på fertiliteten hos forældre- og første generation . I en fertilitetsundersøgelse hos han- og hunmus blev der observeret negative udviklingsresultater hos embryoner. I en fertilitetsundersøgelse hos han- og hunrotter blev der påvist forringet fertilitet hos hunnerne ved eslicarbazepinacetat.

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten af APTIOM er blevet fastslået i aldersgrupperne 4 til 17 år. Anvendelse af APTIOM i disse aldersgrupper understøttes af dokumentation fra tilstrækkelige og velkontrollerede undersøgelser af APTIOM hos voksne med partielle anfald, farmakokinetiske data fra voksne og pædiatriske patienter og sikkerhedsdata fra kliniske undersøgelser hos 393 pædiatriske patienter i alderen 4 til 17 år .

Sikkerheden og effektiviteten hos pædiatriske patienter under 4 år er ikke blevet fastlagt.

Data fra dyr

I et ungt dyreforsøg, hvor eslicarbazepinacetat (40, 80, 160 mg/kg/dag) blev administreret oralt til unge hunde i 10 måneder fra postnatal dag 21, sås negative virkninger på knoglevækst (nedsat knoglemineralindhold og knogletæthed) hos hunner ved alle doser ved slutningen af doseringsperioden, men ikke ved slutningen af en 2 måneders restitutionsperiode. Der blev set kramper ved den højeste dosis, der blev testet. Der blev ikke identificeret en dosis uden virkning for bivirkninger hos unge hunde. Den laveste testede dosis er mindre end den maksimale anbefalede pædiatriske dosis (1200 mg/dag) på basis af kropsoverflade (mg/m2).

Der blev udført et separat unghundeforsøg for at vurdere mulige negative virkninger på immunsystemet. Eslicarbazepinacetat (10, 40, 80 mg/kg/dag) blev administreret oralt til unge hunde i 17 uger med start på postnatal dag 21. Der blev ikke observeret nogen virkninger på immunsystemet.

Geriatrisk brug

Der var ikke et tilstrækkeligt antal patienter ≥65 år tilmeldt de kontrollerede supplerende epilepsiforsøg (N=15) til at bestemme effekten af APTIOM i denne patientpopulation. Farmakokinetikken af APTIOM blev evalueret hos ældre raske forsøgspersoner (N=12) (Figur 1) (Figur 1). Selv om farmakokinetikken af eslicarbazepin ikke påvirkes uafhængigt af alder, bør dosisvalget tage hensyn til den større hyppighed af nedsat nyrefunktion og andre samtidige medicinske tilstande og lægemiddelbehandlinger hos ældre patienter. Dosisjustering er nødvendig, hvis CrCl er <50 mL/min .

Patienter med nedsat nyrefunktion

Clearance af eslicarbazepin er nedsat hos patienter med nedsat nyrefunktion og er korreleret med kreatininclearance. Dosisjustering er nødvendig hos patienter med CrCl<50 mL/min (Figur 1) .

Patienter med nedsat leverfunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion (Figur 1). Anvendelse af APTIOM hos patienter med svært nedsat leverfunktion er ikke blevet evalueret, og anvendelse hos disse patienter anbefales ikke .