Annals of the American Thoracic Society

Pulmonale eksacerbationer er forbundet med betydelig morbiditet og mortalitet hos patienter med cystisk fibrose (CF) (1, 2). Selv om Cystic Fibrosis Foundation har offentliggjort retningslinjer for behandling af pulmonale eksacerbationer, er de fleste af disse udsagn konsensusbaserede snarere end evidensbaserede (3). Baseret på begrænset evidens fra et lille randomiseret kontrolleret forsøg (4) og to observationsstudier (5, 6) konkluderes det i disse retningslinjer, at der ikke foreligger tilstrækkelig evidens til at anbefale intravenøs antibiotikabehandling på hospitalet i forhold til intravenøs antibiotikabehandling i hjemmet af pulmonale eksacerbationer. Det er ikke overraskende, at manglen på en endelig anbefaling af behandlingsstedet har ført til en betydelig variation i behandlingsstedet i USA. Data fra Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry fra 2015 viser f.eks., at procentdelen af de samlede dage med intravenøs antibiotika til behandling af pulmonal eksacerbation, der administreres på hospitalet, varierer betydeligt fra sted til sted, med medianer (intervaller) på 63,9 % (15,9 til 100,0 %) og 85,4 % (21,0 til 100,0 %) hos henholdsvis voksne og børn (7).

Det bliver desværre stadig vanskeligere at udføre randomiserede kontrollerede forsøg til sammenligning af behandlingsmetoder til intravenøs intravenøs antibiotikabehandling af lungekspiratoriske eksacerbationer på hospitalet med ambulante behandlinger på grund af omkostninger, kompleksitet og konkurrence om patientrekruttering fra andre kliniske forsøg (især i en tid med modulatorer af cystisk fibrose transmembran-konduktansregulatorer). Analyse af eksisterende registre eller administrative data giver mulighed for en mere gennemførlig og omkostningseffektiv metode til at løse spørgsmål vedrørende behandlingssteder for lungekræft. Det kan imidlertid være en udfordring at udforme omhyggelige, metodologisk stringente, retrospektive observationsundersøgelser. Der er behov for gennemtænkte statistiske tilgange for at minimere vigtige skævheder som f.eks. forvirring ved indikation, som opstår, når der er en stærk korrelation mellem behandlingsvalg og de kliniske faktorer, der påvirker dette valg, f.eks. sygdommens sværhedsgrad (8). I observationsundersøgelser, der evaluerer stedet for behandling af lungeforværring, er denne bias særlig relevant, fordi mere syge patienter er mere tilbøjelige til at blive behandlet på hospitalet end i hjemmet.

I dette nummer af AnnalsATS rapporterer Schechter og kolleger (s. 225-233) om deres brug af data fra Epidemiologic Study of Cystic Fibrosis til at evaluere, om behandling af lungeforværring på hospitalet var bedre end behandling i hjemmet med hensyn til at bringe lungefunktionen tilbage til baseline (9). Der var data til rådighed for ca. 4.500 pulmonale eksacerbationsepisoder for 2.700 patienter på 75 nordamerikanske CF-behandlingssteder mellem 2002 og 2005. Forfatterne anvendte kritisk nye statistiske metoder (instrumentelle variabler med to-trins mindste kvadraters regression og grupperede behandlingsmetoder) for at minimere forvirring ved indikation. De udførte også flere følsomhedsanalyser. Alle deres analyser viste på samme måde, at behandling af lungeforværring på hospitalet (sammenlignet med behandling i hjemmet) resulterede i en større sandsynlighed for at vende tilbage til mere end eller lig med 90 % af lungefunktionen før forværringens baseline. Denne sammenhæng var mere udtalt hos børn end hos voksne.

Schechter og kolleger skal roses for deres anvendelse af en instrumentel variabel for at tage højde for forvirring ved indikation. Som beskrevet af Brookhart og Schneeweiss er en instrumentalvariabel “en variabel, der er prædiktiv for den behandling, der undersøges, men som er helt uden relation til undersøgelsens resultat, bortset fra gennem dens virkning på behandlingen” (10). Denne fremgangsmåde er mere almindeligt anvendt inden for økonometri (anvendelse af statistiske metoder på økonomi) end inden for biomedicinsk forskning. I praksis kan det være en udfordring at anvende instrumentelle variabler i medicinsk forskning, fordi det ofte er vanskeligt at finde præcise og plausible instrumentelle variabler. I en undersøgelse, hvor forskerne evaluerede moderens rygning og dens virkning på barnets fødselsvægt, blev der f.eks. anvendt tilskyndelse til rygestop som en instrumentalvariabel, fordi tilskyndelse til rygestop næsten helt sikkert påvirker eksponeringen (moderens rygning), men ikke har nogen biologisk virkning på resultatet (barnets fødselsvægt) (11). Schechter og kollegers brug af CF-behandlingssted som en instrumentel variabel giver ligeledes mening; behandlingsstedet forudsiger, hvor sandsynligt det er, at en patient vil modtage behandling for eksacerbation af lungesygdomme i hjemmet i forhold til behandling på hospitalet, men det er usandsynligt, at det er direkte relateret til det primære endepunkt (tilbagevenden til ≥90 % af baseline-lungefunktionen). Denne sidste påstand – at valget af behandlingssted for lungekræft er usandsynligt direkte relateret til større end eller lig med 90 % tilbagevenden til baseline-lungefunktionen – gælder kun for denne undersøgelse, fordi der endnu ikke er opnået konsensus om det anbefalede behandlingssted for lungekræft.

Supplerende styrker ved Schechter og kollegers undersøgelse omfatter udførelsen af flere følsomhedsanalyser (økologisk stedbaseret analyse og grupperet behandlingstilgang) for at tage højde for forvirring ved indikation og brugen af et stort datasæt, der gjorde det muligt at foretage separate analyser hos børn og voksne. Der var også flere begrænsninger, som bør nævnes (og som forfatterne også anerkender). Dataene blev indsamlet fra 2002 til 2005, og praksis for behandling af lungeforværring har sandsynligvis ændret sig i løbet af de sidste 10-15 år. For eksempel rapporterer Schechter og kolleger en gennemsnitlig procentdel af den samlede behandling af lungekspirationsbehandling udført på hospitalet på 47,1 % (interkvartilinterval, 28,3 til 68,6 %) og 66,4 % (interkvartilinterval, 49,4 til 77,0 %) for henholdsvis voksne og børn, hvilket er meget lavere end nyere skøn for behandling af lungekspirationsbehandling på hospitalet (beskrevet ovenfor). Desuden, selv om mange målte confoundere blev inkluderet i de primære og sekundære analyser, kunne ikke målte confoundere (f.eks. hjemmemiljø, forældre eller selvstændig beskæftigelse, ikke målt praksis på stedet) delvist forklare undersøgelsesresultaterne. Endelig kan kausalitet aldrig udledes af resultaterne af en observationsundersøgelse.

Nu hvor resultaterne fra denne veludførte undersøgelse tyder på en fordel ved behandling af lungeforværring på hospitalet, er der behov for en bedre forståelse af de mekanismer, der ligger til grund for denne sammenhæng. Hvilke egenskaber ved indlæggelsesbehandling kan være bedre end hjemmebehandling i forbindelse med behandling af lungekspirationsforværring? Luftvejsfrigørelse nævnes ofte som en væsentlig behandling af lungeekspirationstilstande, og Cystic Fibrosis Foundation’s retningslinjer anbefaler øget luftvejsfrigørelse under en lungeekspirationstilstand. Det er bestemt plausibelt, at luftvejsfrigørelse kan være mindre effektiv, når den udføres i hjemmet end på hospitalet. Et mere sygt barn eller en voksen kan f.eks. være mindre effektiv til at udføre luftvejsklargøringsprogrammet, både med hensyn til kvalitet og hyppighed. Overholdelsen af anbefalingerne om luftvejsklargøring i hjemmet under en lungeforværring kan også svækkes på grund af dårlig social støtte eller andre eksterne faktorer. Lungeterapeuter på hospitalet kan derimod individuelt skræddersy et luftvejsklargøringsregime for at forbedre tolerancen, og antallet af daglige luftvejsklargøringsbehandlinger kan følges. Det er interessant, at CF-behandlingssteder i England (12), Australien (13) og andre steder i øjeblikket giver patienterne mulighed for rutinemæssige brystfysioterapibesøg i hjemmet, og to hospitaler i det vestlige Australien tilbyder også ekstra akutte besøg for at støtte patienterne under en lungekspiration. Så vidt vi ved, har ingen undersøgelser fastslået en direkte fordel af disse hjemmebesøg i forbindelse med håndtering af lungekspirationer, men der er behov for forskning på dette område for at afgøre, om disse akutte besøg i hjemmet både er omkostningseffektive og fører til lignende eller bedre behandlingsresultater ved lungekspirationer sammenlignet med behandling på hospitalet. Desuden kan andre negative virkninger af en lungeforværring, som f.eks. vægttab, brystsmerter og hyperglykæmi, måske bedre behandles under indlæggelse. En aggressiv behandling af disse komorbiditeter i forbindelse med pulmonal eksacerbation kan måske bidrage til genoprettelse af lungefunktionen.

I denne æra af evidensbaseret medicin, der bidrager til at skabe retningslinjer for behandling af CF, er sammenlignende effektivitetsundersøgelser, der evaluerer forskellige behandlingstiltag i forbindelse med pulmonal eksacerbation, fortsat af afgørende betydning. Brugen af eksisterende datasæt til at behandle forskellige behandlingsstrategier for lungekræft er omkostningseffektiv og kan bidrage til at informere finansieringsorganer om behovet for fremtidige prospektive randomiserede kontrollerede forsøg. Statistiske teknikker til håndtering af indikationsbias – herunder anvendelse af instrumentelle variabler, grupperede behandlingsmetoder eller propensity score matching – er afgørende for at skabe metodologisk stringente undersøgelser og levere valide og fortolkelige resultater, som i sidste ende vil påvirke behandlingen af CF.