af Dr. C.D. Buckner opdateret 11/2019
Akut myeloid leukæmi (AML) er en kræftform, der kan helbredes, og behandlingsresultaterne er blevet dramatisk forbedret. For at få de bedste chancer for at blive helbredt er det vigtigt at forstå de tilgængelige behandlinger, og hvad der er nødvendigt for at opnå de bedste resultater. Forskere har lært, at den bedste måde at helbrede patienter med AML på er at give store doser kemoterapimedicin i en kort periode. Konceptet er at dræbe leukæmicellerne hurtigt, før de kan udvikle resistens over for stofferne.
Allogen stamcelletransplantation (alloSCT) er en måde at give meget høje doser stråling og/eller kemoterapimedicin på i løbet af kort tid, og proceduren er under udvikling og teknisk af natur. Patienter, der overvejer en alloSCT for AML, bør behandles ved et større SCT-program for at opnå de bedste resultater. For en generel oversigt over processen med allogen stamcelletransplantation, vælg allogen stamcelletransplantation.
Behandlingen af AML er opdelt i to faser: remissionsinduktion og konsolidering/vedligeholdelse. Remissionsinduktionskemoterapi gives for at frembringe en fuldstændig remission i knoglemarven. Hvis der opnås en komplet remission, og der ikke gives yderligere behandling, vil over 90 % af patienterne få et tilbagefald af sygdommen i løbet af uger til måneder. For at forhindre tilbagefald af leukæmi gives intensiv behandling, kaldet konsolidering, så umiddelbart efter genopretning efter induktionsbehandling som muligt.
Konsolideringsbehandling kan opnås med flere intensive kemoterapikure, der gives tæt på hinanden, eller et enkelt højdosis kemoterapikursus med autolog eller allogen stamcelletransplantation.
Allogen eller autolog stamcelletransplantation bør overvejes som en integreret del af behandlingsplanen for alle patienter under 65 år. Dette kan kun ske, hvis der udføres HLA-test ved diagnosen for at fastslå, om der er en stamcelledonor til rådighed.
Allogen stamcelletransplantation som indledende konsolidering:
Patienter med nydiagnosticeret AML, som opnår en komplet remission efter induktionsbehandling, er historisk set blevet anbefalet at modtage behandling med enten højdosis kemoterapi støttet af en allogen HLA-matchet søskende-stamcelletransplantation, højdosis kemoterapi og autolog stamcelletransplantation (ASCT) eller flere cyklusser af konventionel kemoterapi givet uden stamcellestøtte. Patienterne modtager i øjeblikket en af disse konsolideringsbehandlingsstrategier baseret på deres opfattelse af de resultater, der er forbundet med hver behandling, tilgængeligheden af en HLA-kompatibel søskende-stamcelledonor, deres lægers fordomme vedrørende hensigtsmæssigheden af hver behandlingsmulighed og den geografiske tilgængelighed af hver behandling.
AlloSCT til konsolideringsbehandling har været den mest effektive metode til at forebygge tilbagefald hos yngre patienter med AML, der har opnået en komplet remission. AlloSCT udføres umiddelbart efter genopretning efter den indledende induktionsbehandling og er en effektiv erstatning for flere cyklusser med intensiv kemoterapi-konsolidering. Generelt er alloSCT forbundet med lavere tilbagefaldsrater, en højere dødelighedsrate som følge af behandlingen og en bedre chance for at blive helbredt sammenlignet med ASCT eller konventionel kemoterapi. (2)
I 1995 offentliggjorde et konsortium af forskningscentre resultaterne af et stort klinisk forsøg, der sammenlignede disse tre behandlingsmuligheder med henblik på at fastslå, om en af dem var overlegen, og at identificere risici forbundet med hver behandlingsstrategi. I dette kliniske forsøg, der blev offentliggjort i New England Journal of Medicine, blev patienter med AML, som var under 40 år og havde en HLA-kompatibel søskende donor, behandlet med alloSCT. Patienter under 60 år uden en allogen donor blev behandlet med enten ASCT eller intensiv kemoterapikonsolidering uden stamcellestøtte. Patienterne, der blev behandlet med alloSCT eller ASCT, havde større sandsynlighed for at blive helbredt for deres sygdom end patienter, der fik konventionel dosiskonsolideringskemoterapi. Evaluering 4 år efter den første behandling viste, at patienter behandlet med allogen marvtransplantation havde 55 % chance for at være i live uden tegn på sygdomsrecidiv, og patienter behandlet med autolog marvtransplantation havde 48 % chance for at være i live uden tegn på sygdomsrecidiv, sammenlignet med 30 % for patienter behandlet med konventionel dosiskonsolidering.
Bivirkningerne af alle tre behandlingsstrategier var betydelige. Patienter, der blev behandlet med alloSCT, havde større sandsynlighed for at dø som en komplikation til behandlingen end patienter, der blev behandlet med ASDT eller konventionelt doseret kemoterapi til konsolidering. Den behandlingsrelaterede dødelighed ved alloSCT var større end den, der blev rapporteret for ASCT og konventionel dosis kemoterapi.
Dette kliniske forsøg viste, at konsolideringsbehandling af AML med alloSCT og ASCT er standardbehandlinger for patienter med nydiagnosticeret AML i komplet remission, fordi de giver overlegne helbredelsesrater sammenlignet med konventionel konsolideringskemoterapi. Siden offentliggørelsen af dette forsøg er alle tre behandlingsmetoder blevet mere sikre.
En lignende undersøgelse af børn med AML viste et bedre resultat for børn, der modtog allogene transplantationer fra en HLA-kompatibel familiemedlemsdonor, hvor ca. 70 % blev helbredt. I modsætning til resultaterne hos voksne har børn, der modtager intensiv kemoterapi, lidt bedre resultater end børn, der modtager en ASCT.
Genomiske karakteristika ved AML kan forudsige succes med stamcelletransplantation.
Genomiske profiler kan bruges til at klassificere patienter efter risiko for tilbagefald efter transplantation, og patienterne bør drøfte betydningen af genomisk profilering med deres læger for bedre at forstå transplantationens rolle i behandlingen af deres AML. (3,4)
Franske forskere har rapporteret, at allogene stamcelletransplantationer i første komplette remission gavner intermediære, men ikke god- eller fattigrisikopatienter med akut myeloid leukæmi. (3) For ældre patienter med AML kan udsigterne til succes for en stamcelletransplantation forudsiges på baggrund af det særlige sæt af genetiske mutationer i leukæmicellerne.
Læger fra Dana-Farber Cancer Institute og andre førende kræftcentre analyserede AML-prøver fra 300 patienter på 60 år eller derover, der var blevet behandlet med en allogen stamcelletransplantation i første remission, for at bestemme, hvilke patienter der sandsynligvis vil have gavn af behandling med en stamcelletransplantation, samt hvilke patienter, der kan have gavn af alternative transplantationsstrategier.
Resultaterne gjorde det muligt for forskerne at opstille kriterier for lav, høj og mellemliggende risikogrupper af patienter ud fra tilstedeværelsen eller fraværet af visse mutationer i deres leukæmiceller. De fandt, at patienterne kunne klassificeres, hvor kun 5 % af patienterne i den højeste risikogruppe overlevede fri for leukæmi efter 3 år, sammenlignet med 70 % af patienterne i den laveste risikogruppe. Specifikt
- TP53 eller JAK2, eller FLT3-ITD havde den højeste risiko for død eller tilbagefald.
- Patienter uden mutationer i disse gener, men mutationer i enten DNMT3A eller DDX41, eller NPM1 (uden en ledsagende FLT3-ITD havde lav risiko for tilbagefald.
- Patienter uden mutationer med høj eller lav risiko blev kategoriseret som værende i mellemliggende risiko.
Disse resultater vil være nyttige til at tage patienter, der er i remission, og tilbyde dem den bedste vej til en helbredelse. (4)
Allogen stamcelletransplantation til patienter, der ikke opnår induktion:
Allogen stamcelletransplantation er den eneste behandling, der kan helbrede patienter med AML, som aldrig opnår remission med induktionsbehandling. Hvis der hurtigt kan findes en donor, og den allogene transplantation kan foretages ved de første tegn på, at induktion ikke lykkes, kan 20-30 % af patienterne helbredes for deres sygdom. Da 20-30 % af patienterne ikke opnår en initial remission, og da størstedelen af de patienter, der behandles med konventionel konsolideringsbehandling, får tilbagefald, er det sandsynligvis klogt, at der foretages HLA-typning af alle patienter, børn og voksne, med AML og deres familiemedlemmer ved diagnosen.
Kombinationskonditioneringsregimer bestående af fludarabin-treosulfan (FT), thiotepa-busulfan-fludarabin (TBF) og sekventielt fludarabin, intermediær dosis Ara-C, amsacrin, total body irradiation/busulfan og cyclophosphamid (FLASMA) viste lignende effektivitet, toksicitet og overlevelse hos visse patienter, der gennemgik transplantation for leukæmi.
Nylige resultater med stamceller, der er indsamlet fra alternative kilder, f.eks. fra ubeslægtede donorer og navlestrengen, tyder på, at patienter med AML, som ikke har fået succes med induktionskemoterapi, kan helbredes med en allogen transplantation ved hjælp af denne fremgangsmåde. Enhver patient, som ikke opnår remissionsinduktion, og som ikke har en egnet stamcelledonor fra et familiemedlem, bør søge efter en ubeslægtet donor. En sådan søgning bør foretages ved diagnosen hos patienter med høj risiko for behandlingssvigt, som ikke har egnede familiemedlemmer som donorer. For at få mere at vide, gå til stamcelledonorer.
Stamcelletransplantation ved tilbagefald efter en komplet remission:
Patienter med AML, der får tilbagefald efter en indledende komplet remission, kan helbredes med en allogen stamcelletransplantation. Hvis en allogen stamcelletransplantation udføres ved første tegn på tilbagefald eller i anden komplet remission, kan ca. 20-40 % af disse patienter helbredes, afhængigt af deres alder og donorkilde af stamceller.
I 2019 blev der offentliggjort en rapport, der sammenlignede resultaterne af alloSCT-konditioneringsregimer hos patienter med tilbagefaldet eller refraktær AML. I alt 856 patienter i alderen ≥18 år med primær refraktær AML i første eller andet tilbagefald, som modtog FT (n = 113), TBF (n = 112) eller FLASMA (n = 631) som konditioneringsregime til transplantation, blev inkluderet i analysen.
Den fuldstændige remissionsrate på dag 100 var 92 % blandt patienter, som modtog FT, 80 % blandt patienter, som modtog TBF, og 88 % blandt patienter, som modtog FLASMA. Mortaliteten uden tilbagefald, incidensen af tilbagefald og raterne af akut og kronisk graft-versus-host disease (GVHD) var ikke forskellige mellem de 3 behandlingsgrupper.
Den samlede 2-års overlevelsesrate var 37 % for FT, 24 % for TBF og 34 % for FLAMSA.
Reduceret intensitetstransplantation (RIT) eller “Mini-allografts”:
De stråle- og kemoterapiregimer, der anvendes ved alloSCT, er meget giftige og indebærer fuldstændig ødelæggelse af knoglemarven. Flere transplantationscentre har evalueret mindre toksiske regimer til forberedelse af patienter forud for en alloSCT. Konceptet går ud på at frembringe tilstrækkelig immunosuppression, så patientens immunsystem ikke angriber kræftcellerne, og derefter tilskynde transplantatet til at bekæmpe leukæmien ved hjælp af infusion af donorlymfocytter. Kræften angribes både immunologisk og af kemoterapimidlerne.
Kliniske forsøg har vist, at der kan opnås en vellykket udryddelse af leukæmiceller med RIT. Dette repræsenterer en potentiel ny tilgang til en mere sikker behandling af en lang række kræftformer, der i øjeblikket behandles med allogen stamcelletransplantation, herunder AML. Teknikken er nu blevet udvidet til også at omfatte brugen af ikke-forbundne HLA-matchede donorer og har potentiale til at gøre denne behandling mere bredt anvendelig. (5,6)
Forskere fra Fred Hutchinson Cancer Research Center og flere transplantationscentre i USA og Europa gennemførte et klinisk forsøg for at evaluere allogene allogene stamcelletransplantationer med reduceret intensitet til behandling af ældre patienter med AML. Forsøget omfattede 122 patienter med en medianalder på 58 år; den ældste patient var 74 år gammel. På grund af alder eller andre væsentlige medicinske forhold blev patienterne behandlet med en allogen allogen transplantation med reduceret intensitet. Resultaterne blev registreret ved en medianopfølgning på 44 måneder:
- Den kræftfri overlevelse var 44 % efter 2 år.
- Den samlede overlevelse var 48 % efter 2 år.
- Der var ingen forskel i resultaterne mellem patienter, der var yngre eller ældre end 60 år.
- Patienter i første remission (første gang med ikke påviselig kræft uden tidligere recidiv) havde en samlet overlevelse på 48 %, hvis stamcellerne var fra en beslægtet donor, og 63 %, hvis stamcellerne var fra en ikke beslægtet donor.
- Dødeligheden, der ikke skyldtes leukæmi i de første 100 dage, var kun 3 %.
Forskerne konkluderede, at en allogen stamcelletransplantation med reduceret intensitet, enten fra en beslægtet eller ubeslægtet stamcelledonor, udgør en effektiv behandlingsmulighed for ældre patienter med AML. Denne tilgang resulterede i lav dødelighed relateret til komplikationer i forbindelse med behandlingen. Patienter, der ikke er berettiget til højdosisbehandling og stamcelletransplantation, bør måske tale med deres læge om deres individuelle risici og fordele ved en behandling bestående af en transplantation med reduceret intensitet. (5)
- Koreth J, Schlenk R, Kopecky KJ, et al. Allogen stamcelletransplantation for akut myeloid leukæmi i første komplette remission. Journal of the American Medical Association. 2009; 301: 2349-2361.
- Jourdan E, Boidron JM, Dastugue N, et al. Ealrly allogen stamcelletransplantation til unge voksne med akut myeloblastisk leukæmi i første komplette remission: En intent-to-treat-analyse af BGMT-gruppens langtidserfaring. Biology of Blood and Marrow Transplantation (Biologi af blod- og marvtransplantation). 2005;11, nummer 2, supplement 1:17, abstract nummer 49.
- Hegenbart U, Niederwieser D, Sandmaier BM, et al. Behandling af akut myelogen leukæmi med lavdosis, total body, irradiation-baseret konditionering og hæmatopoietisk celletransplantation fra beslægtede og ubeslægtede donorer. Journal of Clinical Oncology. 2006;23;23:444-453.
- Sorror ML, Sandmaier BM, Storer BE et al. Langtidsresultater blandt ældre patienter efter ikke-myeloablativ konditionering og allogen hæmatopoietisk celletransplantation for avancerede hæmatologiske maligniteter. JAMA. 2011;306:1874-1883.