De fleste nuværende behandlinger for depression er rettet mod serotoninsystemet, en kemisk budbringer, der spiller en rolle i humøret (selvom det også spiller en rolle i mange, mange andre ting). De fleste af de antidepressive lægemidler på markedet (såsom Prozac, Celexa og Zoloft), der er rettet mod serotonin, gør det ved at blokere for genanvendelsen af serotonin, så det forbliver i mellemrummene mellem neuroner og kan være aktivt i langt længere tid, end det ellers ville være tilfældet.
Problemet er, at disse lægemidler tager lang tid om at virke. Ofte mange uger. I den tid kan patienterne blive frustrerede, når bivirkningerne opstår, og de ønskede virkninger ikke opstår. Patienterne kan være i en meget desperat situation, når de først kommer på medicin, og enhver ekstra tid, før medicinen virker, bliver så meget farligere. Det kan være, at medicinen slet ikke virker, hvilket gør, at læger og patienter må gennemgå hele den ugers lange proces igen og igen.
Forskere leder efter nye antidepressive mekanismer og forsøger at skabe mere effektive lægemidler. Men der er forskellige måder at gå til værks på. Man kan gå på udkig efter en helt ny måde at virke på, men man kan også kigge på måder at få de nuværende lægemidler til at virke hurtigere.
Et af de mål, der kan hjælpe antidepressive lægemidler til at virke hurtigere, er en af de mange receptorer for serotonin, 5-HT1A-receptoren. Receptorer er proteiner, der sidder på celleoverflader og binder kemikalier. Når de binder et kemikalie, forårsager de en ændring, måske ved at åbne en kanal eller ved at starte et signal, der får en nervecelle til at fyre mere eller mindre. Hvad en receptor gør, afhænger af dens type, men også af, hvor i hjernen den er placeret, og på hvilken celletype den er placeret.
5-HT1A-receptoren er et eksempel herpå. Den findes overalt i hjernen, nogle gange som en autoreceptor på en serotonin-neuron (som f.eks. i hjernens dorsal raphe-region) for at give feedback til cellen. Nogle gange er det på andre neuroner i cortex, hvor det har forskellige virkninger. Men dens rolle som autoreceptor kunne være vigtig for antidepressive midler.
De fleste antidepressiva øger niveauet af serotonin, der er tilgængeligt i hjernen. Det betyder, at det rammer receptorer oftere. I den dorsale raphe, som producerer en stor del af serotoninen i hjernen, er der 5-HT1A-receptorer til at give feedback. Når serotonin rammer dem, signalerer de, at der er nok serotonin, og raphe dem lette en smule på frigivelsen. Det er fint i en normal tilstand, men i en deprimeret hjerne, der behandles med antidepressiva, kæmper den imod antidepressiverne. Der bliver mere serotonin tilbage, ja, men der frigives også mindre, da 5-HT1A-receptorerne giver feedback. Dette gør det antidepressive middel mindre effektivt, end det kunne være. I det lange løb vil 5-HT1A-receptorerne, der rammes for hårdt af alt det ekstra serotonin, der er til stede på grund af antidepressiverne, blive desensibiliseret, og raphe-serotonincellerne vil affyre med mere normal hastighed. Dette øger serotoninniveauet yderligere, når 5-HT1A-receptorerne ikke længere “arbejder imod” det antidepressive middel. Så hvis man kunstigt kunne desensibilisere 5-HT1A-receptorerne med det samme, kunne det i teorien hjælpe antidepressiva til at virke hurtigere og øge serotoninniveauet yderligere ved at stoppe den sædvanlige feedback fra at finde sted.
Der er et par lægemidler på markedet, der rammer 5-HT1A-receptorer (såsom buspiron og vilazodon). Men disse er ikke 5-HT1A-stoffer alene, de har mange andre virkninger. Kunne det at ramme 5-HT1A alene, og kun i raphe, være nok til at skabe antidepressive lignende virkninger? Det er svært at sige. I en traditionel knockout-mus er man nødt til at slå receptoren ud i hele hjernen. Man kan ikke indsnævre det til et hjerneområde.
Men der er mere end én måde at få tingene gjort på. Og hvis du bruger et lille interfererende RNA, kan du begrænse hjerneområdet og finde ud af, hvad 5-HT1A i raphe vil gøre.
Ferres-Coy et al. “Acute 5-HT1A autoreceptor knockdown increases antidepressant
responses and serotonin release in stressful conditions” Psychopharmacology, 2013.
Forfatterne til denne undersøgelse ønskede at se specifikt på den rolle, som 5-HT1A-receptoren spiller i raphe, for at se, om det kunne give antidepressive virkninger at slå netop raphe 5-HT1A-receptorerne ned. For at gøre dette brugte de noget, der kaldes et lille interfererende RNA. Disse korte RNA-sekvenser kan stoppe ekspressionen af gener, herunder gener for f.eks. receptorproteiner. Hvis man giver dem lokalt til en mus, f.eks. i en viral vektor, der er rettet mod et bestemt område af hjernen, kan man begrænse virkningerne af interferensen til et lille område, så kun receptorerne i det pågældende område bliver slået ned.
Du kan se virkningerne på billedet ovenfor. På de to øverste rækker er der indsprøjtningen med køretøjet og indsprøjtningen med tilfældigt RNA. 5-HT1A-receptorudtrykket (vist i farveplottet), så det samme ud for begge. Men for den nederste række kan man se en tom plet (med pilen, der peger på den). Det er den gruppe, der fik det lille interfererende RNA. Du kan se, at der i det lille område, hvor virussen blev spredt, dorsal raphe, er der et stort fald i “glød”, hvilket indikerer et fald i 5-HT1A-receptorer. Og det sker hurtigt, omkring et døgn efter injektionen.
Men hvilke virkninger har det? Hvis 5-HT1A-receptorerne i dette område kontrollerer serotoninfrigivelsen, burde musene i teorien ikke reagere på 5-HT1A-medicin. Der vil ikke være nogen receptorer at ramme. Der er ingen feedback at give.
Det ser ud til at virke på den måde. Ovenfor (figur 4 A fra artiklen) kan du se niveauerne af serotonin hos normale mus (hvide cirkler), mus, der har fået nonsense RNA (hvide firkanter), mus, der har fået small interfering RNA (sorte firkanter), og mus, der har 5-HT1A-receptorer slået ud over det hele (sorte cirkler). Man kan se, at når kontrolmusene får en 5-HT1A-agonist, falder deres serotoninniveauer, 5-HT1A-agonisten fremmer feedback, og raphe ophører med at producere serotonin. Men hos 5-HT1A knockout-musene og dem, der fik det lille interfererende RNA, forblev serotoninniveauerne normale. Der er ingen feedback at give, ingen 5-HT1A-receptorer til at give den.
Men påvirker det adfærden? For at finde ud af dette kiggede forfatterne på angsttests og antidepressive tests. Mens det lille interfererende RNA ikke havde nogen effekt på angsttests, gjorde det lille interfererende RNA en stor forskel i antidepressive tests (herunder tvangssvømning og haleophængning).
Ovenfor kan du se haleophængningstesten for antidepressiv virkning. Du kan se, at både 5-HT1A knockout over det hele og den specifikke for raphe (med det lille interfererende RNA) brugte mindre tid immobilt end kontrollen, hvilket indikerer, at nedsættelse af 5-HT1A-ekspressionen i raphe giver antidepressivt lignende virkninger hos musene. De havde også et stærkere serotoninrespons på antidepressiva. Uden feedback lod de antidepressive midler serotonin herske.
Og det skete HURTIGT. 5-HT1A-receptorekspressionen var nede på 1 dag! Hvis vi kan få de små interfererende RNA-mekanismer klar til at blive brugt på mennesker, kunne de være en måde at hjælpe med at få antidepressiva til at virke hurtigere og bedre, end de gør i øjeblikket. Det ville være at bruge et RNA, der slår en receptor ned, til at få humøret op.
Det er naturligvis langt fra klinikken, men det er en interessant vinkel, et direkte angreb på 5-HT1A-receptoren for at få de nuværende antidepressive midler til at virke. Og når vi leder efter et godt antidepressivt middel, så tager vi alt, hvad vi kan få.